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Descoberta de Fármacos in Silico    

Aulas      QR Codes
Métodos Computacionais para a Descoberta de Fármacos

Autor: Dr. Walter F. de Azevedo Jr.

 

Nesta aula destacaremos o uso de computadores para o estudo estrutural de proteínas. Veremos o seu caráter essencialmente interdisciplinar e exploraremos assuntos de fronteira como biologia de sistemas e descoberta de fármacos com uso de computadores. Proporemos uma mudança de paradigma para o estudo da biologia, onde vemos a vida como um sistema passível de modelagem e simulação computacional. Adotamos a visão que toda biologia é biologia computacional. Listaremos os principais desafios da área. Finalizamos descrevendo nossa visão do que é educar pela ciência reportando uma experiência de sucesso neste sentido.

Palavras-chave: Biologia de sistemas; proteínas; abordagem computacional; bioinformática; biologia computacional; biofísica computacional; descoberta de fármacos; modelagem molecular por homologia; docagem molecular; dinâmica molecular; pesquisa científica; pesquisa interdisciplinar; interdisciplinaridade; educar pela ciência

Estudo da Protease Principal do SARS-CoV-2

Autor: Dr. Walter F. de Azevedo Jr.

 

Aqui descreveremos como podemos usar a abordagem de docagem molecular (molecular docking) para acessamos a posição de um inibidor não covalente no sítio ativo de uma enzima. Ilustraremos como exemplo a simulação de docagem molecular de um inibidor com a protease principal do SARS-CoV-2. Usaremos para as simulações de docagem molecular o programa Molegro Virtual Docker. Nosso foco é na validação do protocolo de docagem, ou seja, usaremos a informação cristalográfica como padrão ouro. Assim, não iremos procurar por um novo inibidor e sim validar o protocolo de docagem que será usado para busca de um novo inibidor em potencial da enzima.

Palavras-chave: Docagem molecular; molecular docking; descoberta de fármacos; enzima; protease; enzima; inibidor; SARS-CoV-2; Molegro Virtual Docker

Estudo da Proteína Spike do SARS-CoV-2

Autor: Dr. Walter F. de Azevedo Jr.

 

O presente material descreve como podemos usar a simulação computacional de docagem molecular (molecular docking) para acessarmos a posição de um oligossacarídeo no bolsão de ligação de uma proteína. Ilustraremos como exemplo a simulação de docagem molecular de um oligossacarídeo com a proteína spike do SARS-CoV-2. Esse tipo de simulação pode ser usado para o estudo da interação de uma proteína com biomoléculas, sem necessariamente envolver fármacos. A partir desses resultados, podemos avançar em pesquisas na área de metabolômica, combinando a simulação de docagem molecular com técnicas experimentais como espectrometria de massas. Usaremos para as simulações de docagem molecular o programa Molegro Virtual Docker.

Palavras-chaves: Docking; molecular docking; docagem; docagem molecular; SARS-CoV-2; proteína spike; oligossacarídeo; Molegro Virtual Docker

Estudo da Quinase Dependente de Ciclina 2 (CDK2)

Autor: Dr. Walter F. de Azevedo Jr.

 

A quinase dependente de ciclina 2 (cyclin-dependent kinase 2, CDK2) está envolvida no ciclo celular. Foi identificada em aproximadamente 50 % dos tumores cancerígenos uma mutação no gene que codifica a proteína p53. Esta proteína é um fator de transcrição da proteína p21, uma proteína inibidora de CDK2. A inibição da CDK2 suspende a progressão do ciclo celular e pode levar à apoptose. No caso de células cancerígenas, a inibição da CDK2 evita a propagação do tumor. A partir desse conhecimento, começou-se a investigar a interação da CDK2 com inibidores não proteicos, como a molécula de roscovitina. Nesta aula, veremos simulações de docagem molecular contra essa proteína.

Palavras-chaves: Docking; molecular Docking; docagem; docagem molecular; p53; p21; cyclin-dependent kinase 2; CDK2; quinase dependente de ciclina 2; roscovitina; câncer; fármacos; inibidores; bolsão de ligação de ATP; Molegro Virtual Docker

Estudo da Proteína Supressora de Tumores p53

Autor: Dr. Walter F. de Azevedo Jr.

 

O uso da natureza como fonte de inspiração para o desenvolvimento de algoritmos tem gerado metodologias computacionais para solução de problemas de otimização. Quando usamos a biologia como inspiração para o desenvolvimento de algoritmos estamos na seara da computação biologicamente inspirada, ou simplesmente bioinspirada. Hoje veremos os algoritmos evolucionários que usam como inspiração as ideias da evolução de Darwin. Estudaremos os algoritmos genéticos e o algoritmo de evolução diferencial. Veremos com podemos usar o algoritmo de evolução diferencial para a simulação de docagem molecular. Aplicaremos a docagem molecular com evolução diferencial a duas proteínas: quinase dependente de ciclina 2 e proteína supressora de tumores p53.

Palavras-chaves: Docking; molecular Docking; docagem, docagem molecular; computação bioinspirada; computação biologicamente inspirada; algoritmo evolucionário; algoritmo genético; algoritmo de evolução diferencial; string binária; problemas de otimização; cyclin-dependent kinase 2; CDK2; quinase dependente de ciclina 2; proteína supressora de tumores p53; câncer; p21; Molegro Virtual Docker

Estudo da Purina Nucleosídeo Fosforilase

Autor: Dr. Walter F. de Azevedo Jr.

 

Nosso foco aqui é o estudo do diagrama de Ramachandran e seu uso na análise da qualidade da informação estrutural de proteínas. Esse diagrama bidimensional avalia os ângulos de torção da cadeia principal de uma proteína, mapeando regiões permitidas para a estrutura. O diagrama de Ramachandran pode ser usado para avaliar a qualidade estereoquímica de estruturas determinadas experimentalmente e modelos gerados computacionalmente. Como aplicação do conceito, avaliaremos duas estruturas cristalográficas da purina nucleosídeo fosforilase humana (purine nucleoside phosphorylase) (PNP). Esta proteína é um alvo para desenvolvimento de fármacos para doenças autoimunes e para tratar pacientes transplantados. Usaremos o Molegro Virtual Docker para validarmos uma abordagem de docagem molecular usando a estrutura cristalográfica da PNP em complexo com o inibidor immucilin-H (código de acesso PDB: 1PF7).

Palavras-chaves: Docking, Molecular Docking, docagem, docagem molecular, computação bioinspirada, computação biologicamente inspirada, algoritmo evolucionário, algoritmo de evolução diferencial, problemas de otimização, imunologia, transplante de órgãos, via de recuperação de purinas, purine nucleoside phosphorylase, immucillin H, purina nucleosídeo fosforilase, PNP, Molegro Virtual Docker, diagrama de Ramachandran

Livro Texto 

Editor: de Azevedo Jr., Walter Filgueira (Ed.)


Funding

CNPq (Process Number: 309029/2018-0).